ZEEWIERFYTOSTEROLEN TEGEN DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER
Uit: Nederlands Tijdschrift voor Fytotherapie 2023 nr. 4
Aan bruine zeewieren, die traditioneel veelvuldig geconsumeerd worden in Azië, wordt een breed scala aan gezonde effecten toegeschreven. Bruine zeewieren, ook wel Phaeophyta of bruine macroalgen genoemd, onderscheiden zich van de rode (Rhodophyta) en groene (Chlorophyta) macroalgen; niet alleen door hun kleur, maar ook door hun pigmenten en biochemische samenstelling van onder andere sterolen. Er zijn aanwijzingen voor gunstige effecten van bruine algen bij diverse aandoeningen, waaronder neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer. Onze onderzoeksgroep richt zich met name op de bruine algen vanwege de unieke fytosterolen die ze bevatten en de mogelijke toepassing ervan bij de ziekte van Alzheimer. De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende vorm van dementie en is vanwege de vergrijzing de snelst groeiende doodsoorzaak in Nederland. Op dit moment bestaat er geen goede behandeling voor de ziekte, maar zijn er wel medicijnen die de ziekte tot op zekere hoogte kunnen vertragen of bepaalde symptomen kunnen onderdrukken.
BIOLOGISCHE ASPECTEN VAN DE ZIEKTE VAN ALZHEIMER
De hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer worden gekenmerkt door de ophoping van specifieke eiwitten (β-amyloïde) en eiwitvezels (gefosforyleerd tau), wat de communicatie tussen zenuwcellen in de hersenen (neuronen) verstoort. Dit resulteert in de cognitieve problemen waar de ziekte van Alzheimer door gekenmerkt wordt. Andere hersencellen zullen bovendien reageren op de ophoping van deze eiwitten en vezels en proberen ze te verwijderen, wat resulteert in een ontstekingsreactie.
CHOLESTEROLMETABOLISME EN ALZHEIMER
Van alle menselijke organen bevatten de hersenen relatief de grootste hoeveelheid cholesterol. Een strikte regulatie van de cholesterolhuishouding in de hersenen is noodzakelijk voor goede cognitieve functies. Zodra er een onbalans in het cholesterolmetabolisme in de hersenen optreedt, kan dit leiden tot bijvoorbeeld neuronale ontwikkelingsstoornissen of neurodegeneratieve aandoeningen met daarbij problemen met cognitief functioneren. Bij alzheimerpatiënten worden verstoringen in het cholesterolmetabolisme in de hersenen waargenomen, wat kan bijdragen aan de pathologische processen die geassocieerd worden met de ziekte. De veranderingen in de cholesterolhuishouding leiden samen met de ontstekingsreacties in het hersenweefsel tot het afsterven van contacten (synapsen) tussen de neuronen en uiteindelijk van het hele neuron, waardoor de symptomen verergeren.
LXR ALS THERAPEUTISCH DOELWIT
Een van de mogelijke veranderingen bij alzheimer is een afname in de omzetting van cholesterol in 24(S)-hydroxycholesterol, een endogene activator van liver X-receptoren (LXR’s). LXR’s zijn veelbelovende aangrijpingspunten voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer. Hoewel deze receptoren rijkelijk aanwezig zijn in de lever komen ze ook voor in de hersenen en andere organen. Het zijn signaaleiwitten die in de hersenen een rol spelen bij de regulatie van de cholesterolhuishouding en ontstekingsprocessen. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat activatie van deze LXR’s de cholesterolhuishouding in de hersenen, en hiermee de hersenfuncties, gunstig kunnen beïnvloeden. Daarnaast hebben deze activatoren een ontstekingsremmende werking, wat niet alleen gunstig is in het geval van alzheimer, maar ook bij hart- en vaatziekten en diabetes. In diermodellen voor de ziekte van Alzheimer gaf activatie van LXR met specifieke synthetische stoffen veelbelovende resultaten. Deze LXR-activerende stoffen verminderen de pathologie bij alzheimer en voorkomen geheugenverlies in deze dieren. Helaas hebben deze behandelingen ook ongewenste bijwerkingen, zoals leververvetting en verhoging van lipiden in het bloed. Daarom zijn deze geteste LXR-activatoren niet geschikt voor toepassing bij mensen. LXR-activerende fytosterolen uit zeewieren zijn mogelijk een natuurlijk alternatief en hebben als voordeel dat zij verondersteld worden niet tot bovengenoemde bijwerkingen te leiden vanwege hun moleculaire werkingsmechanisme.
Tijdens onze zoektocht naar LXR-activerende sterolen stuitten we op een onderzoek van een universiteit in Qingdao in China. De onderzoekers toonden aan dat een sterol genaamd saringosterol ook LXR activeert. Dit saringosterol komt voornamelijk voor in bruine zeewieren zoals het Aziatische zeewier Sargassum fusiforme (ook wel hijiki of hiziki genoemd), dat al duizenden jaren wordt gebruikt binnen de Aziatische keuken en traditionele Chinese geneeskunde. Met gekweekte cellen hebben wij in samenwerking met de onderzoeksgroep in China aangetoond dat een lipidenextract van dit zeewier inderdaad in staat is om LXR te activeren. Vervolgens hebben wij in samenwerking met universiteiten in Hasselt en Bonn het effect van dit zeewier getest in een muismodel voor de ziekte van Alzheimer door het gemalen zeewier of een lipidenextract hiervan aan de voeding toe te voegen. Wij zagen dat dit zeewier en het lipidenextract in staat zijn om het geheugenverlies te voorkomen. Maar het belangrijkste hierbij is dat deze gunstige effecten niet gepaard gingen met vetstapeling in de lever of in het bloed.
We werken momenteel aan het ophelderen van de werkingsmechanismen. De resultaten duiden op een bijdrage van een ontstekingsremmend effect. Toediening van puur saringosterol in het voer voorkomt eveneens geheugenverlies van de alzheimermuis. Inmiddels hebben wij meer bioactieve fytosterolen in het extract gevonden die gunstige resultaten laten zien in celkweken, waaronder 24-ketocholesterol en fucosterol-24,28-epoxide. Door gebruik te maken van zeewierextracten worden de gunstige effecten van deze bioactieve inhoudsstoffen gecombineerd.
TOEPASSINGEN ZEEWIER ALS BEHANDELING
Als we de hoeveelheid zeewier die geconsumeerd werd door de muizen in onze experimenten vertalen naar de mens, zou dit resulteren in een onrealistische dagelijkse inname van kilo’s zeewier. Daarom onderzoeken we nu alternatieven zoals lipidenextracten, die in de toekomst eventueel in capsule- of tabletvorm verwerkt zouden kunnen worden. Een lipidenextract van het zeewier Sargassum fusiforme laat dezelfde effecten zien binnen het muismodel voor de ziekte van Alzheimer als het ruwe zeewier. Zeewier kan echter zware metalen bevatten, wat een probleem is bij consumptie van grotere hoeveelheden. Omdat Sargassum fusiforme veel anorganisch arseen bevat, onderzoeken wij extractiemethoden waarbij dit arseen niet mee geëxtraheerd wordt. Momenteel onderzoeken wij duurzame en betaalbare extractiemethoden die veilig zijn voor menselijke consumptie, waaronder extractie met superkritische koolstofdioxide (scCO2).
Ook hebben wij inmiddels met hulp van financiële bijdragen van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek, Alzheimer Nederland en Health Holland, Europese zeewiersoorten getest. Himanthalia elongata, een eetbaar bruinwier geoogst door The Seaweed Company, liet een gunstige werking zien in de alzheimermuis, vergelijkbaar met het effect van Sargassum fusiforme.
Onderzoek naar de effecten van behandeling op alzheimergerelateerde symptomen bij mensen is erg uitdagend, omdat de ziekte vaak grillig verloopt met grote individuele verschillen. Iemand die lijdt aan de ziekte van Alzheimer kan op het ene moment veel last hebben van symptomen en het andere moment heel helder zijn. Hierdoor zijn er grote groepen patiënten nodig om betrouwbare conclusies te kunnen trekken uit studies gericht op cognitieve verbeteringen. Door het testen van biomarkers voor de ziekte van Alzheimer kunnen we in de toekomst hopelijk toch inschatten of een effect op cognitieve functies verwacht kan worden. Hiervoor moeten we echter eerst meer te weten komen over de achterliggende werkingsmechanismen. Dit is daarom ook onze focus in onze huidige studies. Het uiteindelijke doel is om duurzame en betaalbare producten op basis van zeewier te ontwikkelen die de ziekte van Alzheimer kunnen voorkomen of vertragen.
AUTEURSGEGEVENS | Dr. M. (Monique) T. Mulder is universitair hoofddocent en hoofd van het vasculair laboratorium, afdeling inwendige geneeskunde, sectie farmacologie en vasculaire geneeskunde, Erasmus MC (Rotterdam).
Dr. T. (Tim) Vanmierlo is universitair hoofddocent bij de afdeling neurowetenschappen van het biomedisch onderzoeksinstituut, Hasselt Universiteit (Hasselt, België) & afdeling psychiatrie en neuropsychologie, divisie translationele neurowetenschappen, Universiteit Maastricht.
Prof. dr. dr. rer. nat. D. (Dieter) Lütjohann is professor en hoofdonderzoeker aan het instituut voor klinische chemie en klinische farmacologie, Universiteitsziekenhuis Bonn.
Drs. N. (Nikita) Martens is PhD-kandidaat bij de afdeling inwendige geneeskunde, sectie farmacologie en vasculaire geneeskunde, Erasmus MC (Rotterdam) en de afdeling neurowetenschappen van het biomedisch onderzoeksinstituut, Hasselt Universiteit (België).
RELEVANTE PUBLICATIES | Schepers M. et al. Edible seaweed-derived constituents: an undisclosed source of neuroprotective compounds. Neural Regen Res. 2020;15(5):790-795. Erratum in: Neural Regen Res. 2021;16(12):2564-2568. | Bogie J. et al. Dietary Sargassum fusiforme improves memory and reduces amyloid plaque load in an Alzheimer’s disease mouse model. Sci Rep. 2019;9(1):4908. | Vanbrabant K. et al. 24(R, S)-Saringosterol – From artefact to a biological medical agent. J Steroid Biochem Mol Biol. 2021;212:105942. | Martens N. et al. 24(S)-Saringosterol prevents cognitive decline in a mouse model for Alzheimer’s disease. Mar Drugs. 2021;19(4):190. | Zhan N. et al. Identification of side chain oxidized sterols as novel liver X receptor agonists with therapeutic potential in the treatment of cardiovascular and neurodegenerative diseases. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1290. | Martens N. et al. Activation of liver X receptors and peroxisome proliferator-activated receptors by lipid extracts of brown seaweeds: A potential application in Alzheimer’s disease? Nutrients. 2023;15(13):3004.
