/

De opkomst van nanoformuleringen in fytoproducten

Uit: Nederlands Tijdschrift voor Fytotherapie 2016 nr. 1

KIAUW DE MUNCK-KHOE | Veel fytotherapeutica met een therapeutisch potentieel hebben een lage of slechte biologische beschikbaarheid. Nieuwe technologieën die zijn ontwikkeld om zo efficiënt mogelijk een (oraal) geneesmiddel op te nemen en af te leveren bij het doelweefsel worden steeds meer ook toegepast voor fytotherapeutica. Nanoformuleringen gebruikt in fytoproducten zijn hier een voorbeeld van. Met nieuwe formuleringen die de biologische beschikbaarheid verbeteren kan de therapeutische potentie van een kruidenproduct optimaal tot ontwikkeling komen. Wetenschappers stellen dat er hierdoor een hernieuwde belangstelling is ontstaan voor het doen van onderzoek naar effectieve toepassingsmogelijkheden van deze middelen. Diverse nano-formuleringen zijn in opkomst als nieuwe toedieningsvormen (novel drug delivery systems). Het doelgericht afleveren van de werkzame stoffen in het doelweefsel is een volgende stap, die voor fytotherapeutica nog ontwikkeld moet worden.

Zoals elders in dit nummer is te lezen, biedt reverse pharmacology een manier om tot nieuwe, veilige geneesmiddelen te komen die mogelijk nieuwe ‘therapeutische vensters’ openen. Revers pharmacology leidt tot het identificeren en isoleren van actieve bestanddelen. Dit kan ook opgevat worden als een richting van innovatie en verdere ontwikkeling van fytotherapeutica die meer aansluit op de westerse farmacologische benadering. In India is in de geneesmiddelenwet een categorie opgenomen voor plantenstoffen die ontwikkeld kunnen worden door middel van revers pharmacology, met bewijs van kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid. Een voorwaarde voor werkzaamheid is dan wel dat deze plantenstoffen therapeutische concentraties in het doelweefsel bereiken. Vooral in India is nu een sterke trend opgekomen om nieuwe technieken toe te passen voor toedieningsvormen van kruidenproducten waarmee de biologische beschikbaarheid verbeterd kan worden. In een aantal gevallen kan deze toename fors zijn. Deze innovatieve formuleringen zouden wel eens nieuwe vensters kunnen openen voor therapeutische toepassingen van (traditionele) geneeskruiden.

DE TOEDIENINGSVORM ALS SLEUTEL

Nanomedicine en Targeted Drug Delivery Systems zijn momenteelvolop in ontwikkeling. Diverse oraal toepasbare geneesmiddelen tegen kanker, zoals doxorubicine en paclitaxel, een middel tegen misselijkheid en braken door chemotherapie en een geneesmiddel dat een afstotingsreactie bij orgaantransplantatie onderdrukt zijn voorbeelden van geneesmiddelen die in Nederland als nanopartikels of in nanocarriers al op de markt zijn. Verschillende nanocarriersystemen zijn inmiddels ontwikkeld en in onderzoek. Deze zijn ook uitgeprobeerd op plantenextracten of werkzame stoffen en/of stofgroepen daaruit. Een aantal veel gebruikte fytotherapeutica, waaronder mariadistel en kurkuma, is inmiddels in deze nieuwe toedieningsvormen op de markt gekomen.

NANOPARTIKELS EN NANOCARRIERS

(Droog)extracten of werkzame stoffen kunnen in vloeibare, opgeloste of in vaste vorm (solid dispersion) ingekapseld worden in nanocarriers. Specifieke systemen en termen die men in dit onderzoeksveld tegen kan komen zijn: nanokristallen, nanopartikels, polymere nanopartikels, polymere micellen, liposomen, pro-liposomen, fytosomen, gepegyleerde lipo- en fytosomen, microsomen, colloïdisomen, solid dispersions, aquasomen, ethologen, niosomen, nanocapsules, nano- of micro-emulsies, self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS), of self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS), microsferen, transferosomen en cubosomen. Nanocarriers hebben doorgaans een diameter tussen 5 en 300 nanometer (nm) en zijn niet groter dan 1000 nm. Ter vergelijking: een mensenhaar is ongeveer 80.000 nm dik en onze vingernagels groeien ongeveer 1 nm per seconde. De meeste virussen zijn tussen de 80 en 100 nm groot, bacteriën tussen de 1000 en 10.000 nm (1-10 μm) en dieren- en plantencellen zijn tussen de 10 en 100 μm groot. In dit artikel zullen enkele van deze nanocarriers beknopt besproken worden.

Nanocarriers kunnen gestandaardiseerde extracten bevatten, bijvoorbeeld van mariadistel (silymarin), kurkuma (curcuminoïden), ginkgo (ginkgoliden), ginseng (ginsenosiden), groene thee (catechinen), druivenpitten (procyanidinen) en meidoorn. Ook kunnen nanocarriers vluchtige oli.n bevatten of enkelvoudige, actieve stoffen zoals quercetin, EGCG (epi-gallo-catechinegallaat), glycyrrhizinezuur en vele andere. Met name polyfenolen of polyfenolrijke extracten worden aanzienlijk beter opneembaar door nanoformuleringen, waardoor ook de effectiviteit verbetert [1,2]. In nano-afmetingen en verpakt in nanocarriers zijn plantenstoffen met een slechte oplosbaarheid en/of een slechte permeabiliteit beter opneembaar [2]. Nanodeeltjes lossen namelijk beter op en dringen makkelijker door de darmepitheelbarrièrre heen. Nanopartikels zijn tevens in staat om de bloed-hersenbarrière te passeren, mits ze lang genoeg in de bloedcirculatie blijven [3].

FIGUUR 1 | Voorbeelden van liposoom en polymere nanopartikels
FIGUUR 1 | Voorbeelden van liposoom en polymere nanopartikels
FIGUUR 2 | Liposoom en fytosoom
FIGUUR 2 | Liposoom en fytosoom

Nanocarriers worden gemaakt van veilige stoffen die in het lichaam afbreekbaar zijn en vaak al in medicijnen of voedingsproducten gebruikt worden. Het zijn partikels die bestaan uit natuurlijke fosfolipiden of uit natuurlijke of synthetische polymeren. De gebruikte fosfolipiden kunnen liposomen en fytosomen vormen en bestaan uit fosfatidylcholine, een lipide uit sojalecithine en tevens een van de fosfolipiden die in celmembranen voorkomen. Natuurlijke polymeren die voor polymere nanocarriers gebruikt worden zijn bijvoorbeeld polysacchariden, zoals alginaat en chitosan. Synthetische polymeren zijn bijvoorbeeld polymelkzuur (PLA), polymelkzuur-co-glycolzuur (PLGA) en methoxy-polyethyleenglycolpalmitaat. Cyclodextrinen (α-, β-, γ-) zijn cyclische oligosacchariden en komen van nature voor, maar worden voor voedsel- en farmaceutische doeleinden synthetisch gemaakt uit zetmeel. De nanocarriers worden ‘geladen’ met plantenextract of plantenstoffen. Afhankelijk van het type carrier bevindt de ‘lading’ zich vrij in de holte of de matrix van het bolletje (inkapseling, of encapsulering) of is het complex gebonden aan het gebruikte materiaal van het bolletje. Enkele voorbeelden worden weergegeven in figuur 1.

Het voordeel van nanocarriers is verder dat de werkzame bestanddelen afgeschermd zijn van invloeden van buitenaf en niet aangetast worden door maagzuur, spijsverteringsenzymen, galzuren en bacteri.n in de darmflora. Andersom kunnen de verpakte fytotherapeutica geen maag of darmirritatie geven. Door een gunstige beïnvloeding van de opname, het vrijkomen en de circulatie in het bloed, de stabiliteit en het bereiken van het doelweefsel — kortom de biologische beschikbaarheid — kan nanotechnologie een enorme verbetering betekenen van de effectiviteit van een fytotherapeuticum. In tabel 1 worden voor- en nadelen van nanoformuleringen samengevat.

LIPOSOMEN EN FYTOSOMEN

Veel actieve stoffen, zoals flavonoïden en tanninen, zijn te polair of te groot om makkelijk door te dringen door de celmembranen van de darmwand. Verpakt in nanocarriers verdwijnt deze hindernis en kunnen dergelijke plantenstoffen therapeutische bloedconcentraties bereiken. Liposomen en fytosomen zijn momenteel de meest toegepaste formuleringen van de op de markt zijnde nanofytoproducten (zie figuur 2). Liposomen zijn biologisch afbreekbare sferische vormen (bolletjes) bestaande uit een dubbellaag van fosfolipiden die een waterige oplossing omsluiten, met daarin het extract of enkelvoudige, wateroplosbare stoffen. Ze hebben een afmeting tussen de 20 en 80 nanometer. Soms zijn liposomen complexer van opbouw (meerlaags) en soms worden in de fosfolipidenlaag vetoplosbare plantenstoffen ingesloten (gedispergeerd). De lipidenlaag kan maar een beperkte hoeveelheid stoffen opnemen, waardoor de ladingscapaciteit (load) laag is.

De fosfolipiden-dubbellaag, voornamelijk bestaand uit fosfatidylcholine, lijkt op de membranen van lichaamscellen. Uitwendig worden liposomen al heel lang toegepast in cosmetica. Eigenlijk zijn liposomen een al lang bekend verschijnsel: fosfolipiden vormen in water spontaan concentrische, dubbelbaanse vesikels (‘blaasjes’). Zo werd in 1956 al melding gedaan van lipideblaasjes die later bekend zouden worden als liposomen.

Een fytosoom heeft dezelfde opbouw als een liposoom, maar in een fytosoom zijn de plantenstoffen gebonden (gecomplexeerd) aan de polaire koppen van de fosfolipiden. Meestal is dit in een molaire verhouding van 1:1 of 1:2 (plantenstof:fosfolipide), waarmee de ladingseffici.ntie veel hoger kan zijn dan van liposomen [4,5]. Een ander belangrijk voordeel van fytosomen is dat ze stabieler zijn dan liposomen. Fytosomen zijn met name geschikt voor polyfenolen en triterpenen.

Liposomen en fytosomen hebben door hun membraan van fosfolipiden de unieke eigenschap dat ze zowel in een waterig milieu oplosbaar zijn (darmlumen, celplasma, bloedcirculatie) als in een lipide milieu, zodat ze celmembranen kunnen passeren. Eenmaal opgenomen in het lichaam blijven plantenextracten in liposomen en fytosomen langer in het lichaam dan gewone extracten [6,7,8].

PRODUCTEN OP DE MARKT

Inmiddels is er een enorme variatie aan nanoformuleringen van talloze plantenextracten of bioactieve plantenstoffen ontwikkeld en in experimentele studies (zowel in vitro als in vivo) getest op verbeterde opname en effectiviteit. Met name met het oog op toepassing bij kanker, bij neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson en Alzheimer en bij ontstekingsziekten zoals reuma en artrose staat dit sterk in de belangstelling bij onderzoekers. Deze extracten en bioactieve plantenstoffen zijn veelal afkomstig uit traditionele medicinale planten.

Reeds op de markt zijnde producten met orale nanoformuleringen zijn voornamelijk liposomen en fytosomen van een reeks veelgebruikte fytotherapeutica, verwerkt in capsules, softgels of tabletten [4,7,9]. Daarvan zijn formuleringen met silybin en curcumin het meest bestudeerd, zowel wat betreft de biologische beschikbaarheid bij mensen, als wat de therapeutische effectiviteit en veiligheid betreft. Een lange lijst van andere typen nanoformuleringen van silybin (of silymarin) en curcumin die de laatste jaren ontwikkeld zijn wachten nog op verder onderzoek bij mensen [7,8,9]. De term ‘fytosoom’ (Phytosome®) is een geregistreerde merknaam van een Italiaanse fabrikant die gespecialiseerd is in de productie van fytosomen.

SILYMARIN

Silymarin is het flavonolignan-extract van de zaden van mariadistel (Silybum marianum) en behoort tot de top 10 van veelgebruikte fytotherapeutica. Het bevat silybin (50%) — ook wel silybinin genoemd — en daarnaast isosilybin, silydianin en silychristin. Het wordt voornamelijk toegepast als leverbeschermend middel, onder meer bij leververvetting en cirrose, en als antioxidant. Daarnaast vindt het toepassing bij behandeling tegen kanker of ter preventie ervan. Silymarin heeft niet alleen een eigen kankerremmende werking, maar kan ook bijwerkingen van chemotherapeutica verminderen, met name op de lever.

Oraal ingenomen heeft silymarin een lage biologische beschikbaarheid. Dit komt ten eerste door de slechte oplosbaarheid in water, ten tweede door de slechte passage door het darmepitheel en ten derde door de snelle afbraak en uitscheiding via gal en urine [7]. Silybin-fytosoom (Silipide®, tegenwoordig Siliphos®) was het eerste fytosoom dat op de markt verscheen. Het patent dateert van 1988. Diverse commercieel verkrijgbare merkproducten van mariadistelextract bevatten Siliphos® als actief bestanddeel.

Tegenwoordig bevat silybinfytosoom 29,7 tot 36,3% silybin. Studies bij mensen tonen aan dat de biologische beschikbaarheid van silybinfytosomen significant groter is dan van gewone silymarin, tot wel tienmaal groter. De binding aan fosfatidylcholine bevordert de passage door de darmmucosa [7]. Bij pati.nten met galobstructie kan de blootstelling aan silybin uit silybinfytosoom zelfs veertigmaal hoger oplopen dan bij vrij silybin [7]. Galobstructie belemmert een deel van de excretie van silybin.

Een complex van silybin met bèta-cyclodextrine verhoogt eveneens (in vivo) de biologische beschikbaarheid. Cyclodextrinen zijn ringvormige oligosacchariden die hydrofobe stoffen oplosbaar maken. Ze vormen een ring met een lipofiele holte, een soort ‘bekertje’ zonder bodem (of een soort donutvorm), waarbinnen hydrofobe (apolaire) stoffen zich kunnen nestelen door een inclusiecomplex te vormen (zie figuur 3). Silybinbèta-cyclodextrine is in één studie bij patiënten toegepast. Bij patiënten met diabetes type 2 en alcoholische leververvetting resulteerde het silybin-bèta-cyclodextrinecomplex in significante verlagingen van de bloedspiegels van glucose en triglyceriden [10]. Een complex met bèta-cyclodextrine geeft een aanzienlijke verhoging van de oplosbaarheid en dissolutiesnelheid van slecht oplosbare plantenstoffen.

AFBEELDING | Curcuma sp, geelwortel
AFBEELDING | Curcuma sp, geelwortel
FIGUUR 3 | Cyclodextrinecomplex als nanocarrier
FIGUUR 3 | Cyclodextrinecomplex als nanocarrier
CURCUMIN

Curcumin is het curcuminoïden-extract uit de wortel van kurkumasoorten, bijvoorbeeld Curcuma longa. Het bestaat voornamelijk (85%) uit curcumin en daarnaast uit demethoxycurcumin en bisdemethoxycurcumin. Kurkuma-extract is evenals mariadistelextract van oudsher een leverbeschermend middel.

Curcumin heeft (in vitro) een uitgesproken pleiotrope werking. In een ontelbaar aantal preklinische studies heeft curcumin in potentie veelbelovende therapeutische toepassingsmogelijkheden laten zien. Het werkt als een potent en meervoudig antioxidant en als ontstekingsremmer, heeft kankerremmende en neuroprotectieve eigenschappen en nog veel meer. Een kleiner aantal klinische studies tonen een gunstige werking bij artrose, depressie, prediabetes en de standaardbehandeling van bepaalde typen kanker.

Bij orale inname wordt curcumin voor het grootste deel direct gemetaboliseerd in de darmwand en lever en vervolgens als glucuronide via de gal uitgescheiden. Hierdoor kan er nauwelijks vrij curcumin de bloedbaan bereiken. Bovendien wordt curcumin in de darmen door het in de celmembranen aanwezige transporteiwit P-glycoprote.ne (P-gp , een zogenaamde ‘geneesmiddelenpomp’) terug het darmlumen ingepompt, zodat het niet wordt opgenomen. Dat is de reden dat curcumin vaak wordt gecombineerd met piperine, een alkaloïde uit peper (Piper nigrum, P. longum). Piperine is een P-gp-remmer en remt daarnaast de metabolisering in de darmwand en de lever. Om dezelfde reden echter geeft piperine interacties met een aantal geneesmiddelen. Ingekapseld in nanocarriers zoals een liposoom, fytosoom, micel of cyclodextrinecomplex wordt het curcumin afgeschermd voor metaboliserende enzymen, zodat er effectieve concentraties in het lichaam bereikt kunnen worden [9]. Een liposoom of andere nanocarrier omzeilt bovendien de interactie met het P-gp-transporteiwit [11].

Bij mensen is de opname van curcuminoïden bestudeerd uit liposomen en fytosomen en uit wateroplosbare carriers zoals gamma-cyclodextrinecomplex, een carrier van polyvinylpyrrolidon (PVP)/cellulosederivaten, solid-lipid nanopartikels (curcumin nanopartikels ingekapseld in lecithine) en een nanodispersie met glycerine en gom.

Deze formuleringen zijn al op de markt verkrijgbaar en resulteerden allemaal in een verbeterde opname ten opzichte van vrij curcumin [9,12,13]. In enkele klinische trials zijn verschillende typen micellen en micropartikels nog in onderzoek [8]. Hierin wordt bij gezonde vrijwilligers gekeken naar de biologische beschikbaarheid en veiligheid en naar het effect bij pati.nten met chronische nierziekten. Enkele nanoformuleringen van curcumin worden weergegeven in figuur 4.

FIGUUR 4 | Curcumine liposoom en cyclodextrinecomplex
FIGUUR 4 | Curcumine liposoom en cyclodextrinecomplex

Vanwege de veelbelovende, meervoudige kankerremmende eigenschappen van curcumin zijn er in preklinische studies diverse soorten nanoformuleringen getest die speciaal gericht zijn op targeting van kankerweefsel [8]. Deze nanopartikels zijn aan hun oppervlak voorzien van bepaalde moleculen die specifiek hechten aan kankercellen en aldaar hun lading (curcuminoïden) afgeven. Ook nanopartikels met een gecombineerde lading van curcumin met chemotherapeutica zoals paclitaxel of doxorubicine zijn getest [8].

KANTTEKENINGEN

Opgemerkt dient te worden dat fabrikanten soms een verwarrende voorstelling van zaken geven bij het vermelden van een betere opname van een nanoproduct ten opzichte van andere producten. Zo wordt voor de bovengenoemde wateroplosbare PVP/cellulose-formulering (met toegevoegde antioxidanten) een 45,9-maal hogere opname geclaimd van totaal curcuminoïden dan uit een standaard curcuminepoeder. Vanuit een fytosoom was dit 7,9-maal hoger.

Deze getallen zijn gebaseerd op equivalente hoeveelheden curcuminoïden. Echter, deze hydrofiele formulering bevat per gewichtseenheid 20-28% kurkuma-extract en het fytosoom 18-22%, terwijl het standaard product 95% bevat. Daarom kunnen de verschillen in de hoeveelheid opgenomen curcuminoïden, omgerekend naar een gelijk dosisgewicht, minder groot uitvallen. Bovendien schuilt er een bezwaar in het opgeven van de totale hoeveelheid curcuminoïden die in het bloed zijn gemeten, omdat daar ook de onwerkzame metabolieten bij zitten [9].

Een ander probleem is dat liposomen instabiel worden bij niet optimale productiecondities [14]. Hetzelfde geldt voor de actieve plantenstoffen daarin. Zo is curcumin bijvoorbeeld een instabiele stof. Bij de productie van curcuminliposomen kunnen de curcuminoïden makkelijk degraderen of van structuur veranderen wanneer bijvoorbeeld de pH of de osmolariteit niet juist is [14]. Er kan dan een eindproduct ontstaan dat een onacceptabele hoeveelheid afbraakproducten van curcuminoïden bevat.

Verder dient er rekening mee gehouden te worden dat een fytosoom of andere nanoformulering de permeabiliteit of het oplossen van verschillende componenten in het extract zodanig kan veranderen dat de bloedspiegel van een of meerdere van deze componenten onevenredig stijgt ten opzichte van de verhouding waarin ze in het extract aanwezig zijn. Een studie bij proefdieren naar absorptieverschillen tussen verschillende formuleringen van een flavonextract van duindoorn (Hippophae rhamnoides) illustreert dit [15]. Het gebruikte extract bestond hoofdzakelijk uit isorhamnetin, kaempferol en quercetin. Deze flavonen kunnen maar in beperkte mate door de darmmucosa heenkomen door de slechte lipofiliteit en wateroplosbaarheid. Een zelfemulgerende formulering (SNEDDS) gaf een vele malen hogere oplosbaarheid te zien ten opzichte van het ruwe droogextract en een solid dispersion-formulering (SD-formulering). Echter, met deze emulsie werden alleen twee van de drie genoemde flavonen (iets) beter opgenomen, terwijl met de SD-formulering een grote toename werd waargenomen in de bloedspiegels van alle drie de flavonen, in vergelijking met het droogextract. Het sterk verbeterde vermogen van de SD-formulering om het darmepitheel te passeren gaf hier de doorslag.

In het geval van curcumin, ingenomen als fytosoom, bleek de forse bloedspiegeltoename in een studie bij mensen voor rekening te komen van de minder actieve curcuminoïden (demethoxy- en bisdemethoxycurcumin), en dan voornamelijk van demethoxycurcumin [9]. Het gehalte van demethoxycurcumin in kurkuma is echter slechts een kwart van dat van curcumin. De invloed van nanoformuleringen op het profiel van werkzame stoffen in het bloed is nog niet goed onderzocht. Mogelijk speelt in het voorbeeld van curcuminfytosoom ook mee dat de formulering de omzetting van curcumin naar de twee andere curcumino.den zou kunnen katalyseren [9]. Dit sluit aan op de eerder genoemde problemen bij de productie van curcuminliposomen.

VEILIGHEID LIPOSOMEN EN FYTOSOMEN

Liposomen en fytosomen zijn al geruime tijd in gebruik en goed verdraagbaar gebleken. Liposomen en fytosomen vallen uit elkaar, lossen op of worden afgebroken in het lichaam. In de bloedbaan kunnen ze onderschept worden door fagocyten van het reticulo-endotheliale systeem. De fosfolipiden afkomstig van de carriers kunnen weer benut worden in het lichaam. Diverse intraveneus of oraal toepasbare nanogeneesmiddelen in de vorm van liposomen zijn al sinds 1997 toegelaten en geregistreerd (VS); daarvan zijn er enkele ook in Nederland op de markt. Daarnaast zijn nog acht andere typen nanoformuleringen voor geneesmiddelen toegelaten (VS), waarvan in Nederland geneesmiddelen als nanopartikels (zonder carrier), polymere proteïneconjugaten en antilichaamconjugaten geregistreerd zijn. Cyclodextrinen worden nauwelijks in het lichaam opgenomen en worden uitgescheiden in de feces en voor een deel afgebroken door de darmflora. In Europa zijn een aantal geneesmiddelen toegelaten op de markt die geformuleerd zijn met bèta-cyclodextrine (E459). De veiligheid van cyclodextrinen (α-, β-, γ-) voor toepassing in geneesmiddelen is in 2014 geëvalueerd door de EMA [16].

Ook een aantal voedingsmiddelen bevatten van nature nanodeeltjes, van bijvoorbeeld vetten of eiwitten. De eiwitten in melk (caseïne) zijn hier een voorbeeld van. Ook bij de productie van voedingsmiddelen kunnen nanodeeltjes ontstaan. Producten als mayonaise en margarine bestaan uit een emulsie waarin een deel van de vetdruppeltjes minder dan 100 nm klein zijn. Ook gehomogeniseerde melk is een emulsie die nano-vetdeeltjes bevat.

In geneesmiddelen worden ook niet-afbreekbare nanopartikels gebruikt zoals ijzeroxiden. Voor curcumin zijn nanopartikels met goud of zilver geproduceerd en in vitro onderzocht. De veiligheid van niet-afbreekbare nanopartikels staat echter ter discussie. Dergelijke partikels kunnen zich namelijk ophopen in weefsels. Ook nanodeeltjes van siliciumdioxide komen voor in voedingsmiddelen en geneesmiddelen. Er loopt momenteel een onderzoek, zowel in Nederland als in EU-programma’s om vast te stellen of nanodeeltjes die slecht of niet-afbreekbaar zijn een risico voor de gezondheid van de mens met zich mee kunnen brengen [17].

Silybinfytosoom zou tot een dosis van 5 g per dag gebruikt kunnen worden [18]. Er zijn tot nu toe geen bijwerkingen gerapporteerd die niet voorkomen bij conventionele vormen van silymarin/silybin of curcumin. De meeste studies met silybinfytosoom waren echter van korte duur (enkele weken tot maanden) en slechts enkele studies hadden een duur van een jaar. In een studie van acht maanden bij patiënten met artrose liet curcuminfytosoom een goede verdraagbaarheid zien [19]. De langetermijnveiligheid (langer dan een jaar) van verhoogde concentraties silybin, curcumin of andere werkzame stoffen in plantenextracten uit fytosomen is nog niet bij mensen onderzocht. Het zou overigens interessant zijn om de bloedspiegels van plantenextracten die via nanocarriers opgenomen worden te vergelijken met die van dezelfde plantenextracten die een hoofdbestanddeel zijn van een traditioneel samengestelde kruidenformule waarvan de verschillende plantenstoffen elkaars opname bevorderen, zoals saponinen doen die aanwezig zijn in bijvoorbeeld zoethoutwortel.

HOGERE OPNAME, HOGERE KANS OP INTERACTIES?

In theorie zouden nanoformuleringen door de verbetering van de biologische beschikbaarheid van plantenstoffen aanleiding kunnen geven tot interacties met geneesmiddelen die zich niet voordoen met standaardpreparaten. Hierover is nog vrijwel niets bekend. In het geval van fytosomen met mariadistelextract en druivenpitextract werd geen invloed gezien op de biologische beschikbaarheid van enkele intraveneus toegediende chemotherapeutica bij patiënten met kanker [20,21,22].

Diverse stoffen die toegepast worden in nanopartikels kunnen het transporteiwit P-gp in de darmen remmen, waaronder surfactanten (Tween 80), polyethyleenglycol en b.ta-cyclodextrine [23]. Veel orale geneesmiddelen zijn gevoelig voor P-gp en kunnen voor een groter percentage opgenomen worden wanneer ze gelijktijdig worden gebruikt met P-gp-remmers. Of dit klinische consequenties heeft bij gebruik in combinatie met bijvoorbeeld silymarin of curcumine als cyclodextrinecomplex is niet bekend. Uit voorzichtigheid dient hier wel rekening mee gehouden te worden.

CONCLUSIE

Nanoformuleringen voor fytotherapeutica staan sterk in de belangstelling bij wetenschappers. Allerlei experimenten op dit gebied worden uitgevoerd met plantenextracten die in vitro veelbelovende activiteiten hebben laten zien, maar die in mensen een lage biologische beschikbaarheid hebben. Van de producten die al op de markt zijn is nog niet in alle gevallen vastgesteld of de verbeterde opname ook leidt tot een verbeterde therapeutische effectiviteit, in combinatie met een goede verdraagbaarheid. Vooralsnog lijken in het lichaam afbreekbare nanopartikels of carriers die momenteel op de markt zijn veilig bij een gebruiksduur korter dan een jaar.

De toekomst zal uitwijzen waartoe de interessante ontwikkelingen omtrent nanoformuleringen in fytotherapeutica zullen leiden. Zullen deze producten binnen het terrein van de fytotherapie blijven of verschuiven ze naar het terrein van ‘fytofarmacologie’?

AUTEURSGEGEVENS | Drs. Lan Kiauw de Munck-Khoe (apotheker) is redacteur van dit tijdschrift en is werkzaam bij Springfield Nutraceuticals, Oud-Beijerland.

REFERENTIES | [1] Bonifácio BV, Silva PB, Ramos MA, Negri KM, Bauab TM, Chorilli M. Nanotechnology-based drug delivery systems and herbal medicines: a review. Int J Nanomed. 2014;9:1-15. [2] Bilia AR, Isacchi B, Righeschi Ch, Guccione C, Bergonzi MC. Flavonoids loaded in nanocarriers: An opportunity to increase oral bioavailability and bioefficacy. Food Nutr Sci. 2014;5(13):1212-27. [3] Ganesan P, Ko HM, Kim IS, Choi DK. Recent trends in the development of nanophytobioactive compounds and delivery systems for their possible role in reducing oxidative stress in Parkinson’s disease models. Int J Nanomedicine. 2015;10:6757-72. [4] Ajazuddin, Saraf S. Applications of novel drug deliverysystem for herbal formulations. Fitoterapia. 2010;81(7):680-9. [5] Li J, Wang X, Zhang T, Wang C, Huang Z, Luo X, Deng Y. A review on phospholipids and their main applications in drug delivery systems. Asian J Pharm Sci. 2015;10(2):81-98. [6] Ansari SH, Islam F, Sameem M. Influence of nanotechnology on herbal drugs: A Review. J Adv Pharm Techno Res. 2012;3(3):142-6. [7] Javed S, Kohli K, Ali M. Reassessing bioavailability of silymarin. Altern Med Rev. 2011;16(3):239-49. [8] Yallapu MM, Nagesh PK, Jaggi M, Chauhan SC. Therapeutic Applications of Curcumin Nanoformulations. AAPS J. 2015;17(6):1341-56. [9] Douglass BJ, Clouatre DL. Beyond Yellow Curry: Assessing Commercial Curcumin Absorption Technologies. J Am Coll Nutr. 2015;34(4):347-58. [10] Lirussi F, Beccarello A, Zanette G, De Monte A, Donadon V, Velussi M, Crepaldi G. Silybin-beta-cyclodextrin in the treatment of patients with diabetes mellitus and alcoholic liver disease. Efficacy study of a new preparation of an anti-oxidant agent. Diabetes Nutr Metab. 2002;15(4):222-31. [11] Callaghan R, Luk F, Bebawy M. Inhibition of the multidrug resistance P-glycoprotein: time for a change of strategy? Drug Metab Dispos. 2014;42(4):623-31. [12] Jäger R, Lowery RP, Calvanese AV, Joy JM, Purpura M, Wilson JM. Comparative absorption of curcumin formulations. Nutr J. 2014;13:11. [13] Gota VS, Maru GB, Soni TG, Gandhi TR, Kochar N, Agarwal MG. Safety and pharmacokinetics of a solid lipid curcumin particle formulation in osteosarcoma patients and healthy volunteers. J Agric Food Chem. 2010;58(4):2095-9 [14] Heger M, van Golen RF, Broekgaarden M, Michel MC. The molecular basis for the pharmacokinetics and pharmacodynamics of curcumin and its metabolites in relation to cancer. Pharmacol Rev. 2013;66(1):222-307. [15] Zhao G, Duan J, Xie Y, Lin G, Luo H, Li G, Yuan X. Effects of solid dispersion and self-emulsifying formulations on the solubility, dissolution, permeability and pharmacokinetics of isorhamnetin, quercetin and kaempferol in total flavones of Hippophae rhamnoides L. Drug Dev Ind Pharm. 2013;39(7):1037-45. [16] EMA. Background review for cyclodextrins used as excipients. 2014. www.ema.europa.eu [17] Voedingscentrum. Nanodeeltjes in voeding. Geraadpleegd april 2016. www.voedingscentrum.nl/encyclopedie [18] Loguercio C, Festi D. Silybin and the liver: from basic research to clinical practice. World J Gastroenterol. 2011;17(18):2288-301. [19] Belcaro G, Cesarone MR, Dugall M, Pellegrini L, Ledda A, Grossi MG, Togni S, Appendino G. Efficacy and safety of Meriva®, a curcumin-phosphatidylcholine complex, during extended administration in osteoarthritis patients. Alter Med Rev. 2010;15(4):337-44. [20] Goey AKL. Clinical pharmacokinetic interactions between herbal supplements and anticancer drugs. Diss. Utrecht: Universiteit Utrecht, 2013. (Proefschrift). [21] Mooiman KD. Effects of Complementary and Alternative Medicines (CAM) on the Metabolism and Transport of Anticancer Drugs. Diss. Utrecht: Universiteit Utrecht, 2013. (Proefschrift). [22] Ladas EJ, Kroll DJ, Oberlies NH, Cheng B, Ndao DH, Rheingold SR, Kelly KM. A randomized, controlled, double-blind, pilot study of milk thistle for the treatment of hepatotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL). Cancer. 2010;116(2):506-13. Lin Y, Shen Q, Katsumi H, Okada N, Fujita T, Jiang X, Yamamoto A. Effects of Labrasol and other pharmaceutical excipients on the intestinal transport and absorption of rhodamine123, a P-glycoprotein substrate, in rats. Biol Pharm Bull. 2007;30(7):1301-7