/

ANTIBIOTICARESISTENTIE EN RHODOMYRTUS

Uit: Nederlands Tijdschrift voor Fytotherapie 2022 nr. 2

De medicinale plant Rhodomyrtus tomentosa (Aiton) Hassk. is in Europa weinig bekend; de plant wordt af en toe als sierplant door tuincentra aangeboden. Aan de Rijksuniversiteit Groningen (RUG) en op de Universiteit van Amsterdam (UvA) zijn door de onderzoeksgroepen van Kayser (RUG) en Hamoen (UvA) verschillende studies gedaan naar een antibiotische inhoudsstof uit het bladextract: rhodomyrton. Deze stof en het bladextract zouden onder meer verder ontwikkeld kunnen worden voor gebruik bij lastige infecties van de huid, mondholte of de longen.

WERKZAME COMPONENT

De uit de bladeren van R. tomentosa geïsoleerde actieve inhoudsstof is rhodomyrton (een acylfloroglucinolderivaat). Deze verbinding is op de RUG tegen diverse bacteriën getest: Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, meticilline-resistente S. aureus (MRSA), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus gordonii, Streptococcus mutans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes en Streptococcus salivarius [1].

De werkzaamheid tegen MRSA was aanzienlijk en was vergelijkbaar met de minimale groeiremmende concentraties (MIC’s) van reserve-antibiotica zoals vancomycine, die bij deze resistente bacteriën nog toegepast kunnen worden.
De MIC’s en de minimale bactericide concentraties (MBC’s) liepen van 0,39 tot 0,78 µg/ml. In een vervolgonderzoek werd preciezer gekeken naar de werking tegen Streptococcus pyogenes. Rhodomyrton remt diverse belangrijke enzymen van deze pathogeen. Ook de productie van exotoxinen en van diverse factoren die de virulentie van deze bacterie beïnvloeden werden geremd [2]. Naast deze meest onderzochte stof bevat het bladextract mogelijk ook nog interessante flavonoïden, terpenoïden, lipiden, aroma’s en hydrolyseerbare looistoffen, die bijdragen aan het effect en die de toxiciteit van de geïsoleerde stof verzachten.

TRADITIONEEL EN MODERN

In China, Vietnam, Thailand en Maleisië is de Rhodomyrtus belangrijk als traditionele voedings- en geneesplant. Bereidingen worden gebruikt tegen kolieken met diarree, op wonden en abcessen, tegen maagzuur, voor vrouwenklachten en als pijnstiller. In de Chinese geneeskunde zijn de bereidingen vooral belangrijk bij urineweginfecties [3]. De laatste jaren is veel onderzoek naar deze plant op gang gekomen. De rijpe vruchten hebben een sterke antioxidatieve werking. Ze bevatten veel (poly)fenolen, vooral piceatannol (2,3 mg per gram drooggewicht). Vruchten en bladeren hebben een sterk antibiotisch en antiflogistisch effect. Er is veel geschreven over de werking tegen acne. De antibacteriële werking van het blad is zo sterk dat met hogere doses (64 x MIC) zelfs de biofilms van Staphylococcus aureus (vijf dagen oud) kunnen worden aangepakt [4]. Rhodomyrtus wordt ook onderzocht voor mogelijke toepassing in de oncologie: het wortelextract heeft antiproliferatieve activiteit op verschillende cellijnen laten zien. De stof rhodomyrton induceerde apoptose in keratinocyten. In een concentratie van 8 µg/ml werd de proliferatie van menselijke epidermale kankercellen uit de cellijn A431 voor 50% geremd [3]. De Thaise overheid heeft veel onderzoek naar deze plant gestimuleerd, ook in het buitenland.

VETERINAIRE TOEPASSING

Veterinaire onderzoekers in Thailand en Canada hebben in 2015 een in vitro-onderzoek opgezet naar het effect van Rhodomyrtus op verschillende multiresistente Staphylococcus-stammen die geïsoleerd waren uit koeien met mastitis. Ze gebruikten hierbij een 95% ethanolextract van gedroogd blad [5]. Op de gebruikte testplaten had 2,5 mg extract al een sterk remmende werking op alle bacteriestammen. De MIC’s lagen tussen 16 en 64 µg/ml. Naast de MIC-waardes werd ook naar het ontstekingsremmend effect gekeken. Remming van de denaturatie van rode bloedcellen (als maat voor ontstekingsremming) trad dosisafhankelijk op bij 8 tot 256 µg/ml en het extract presteerde vergelijkbaar of (vanaf 32 µg/ml) beter dan diclofenac bij dezelfde concentraties.

In 2019 werd dit deels herhaald met zowel een R. tomentosa leaf extract (RTL-extract) als met de zuivere stof rhodomyrton. Het RTL-extract liet nu een MIC-waarde van 8-16 µg/ml zien; het effect van de zuivere stof was 32 keer zo sterk. De MBC na 4 uur lag in beide gevallen bij 2 keer de MIC. In vitro leek een combinatie van het genoemde RTL-extract (in een concentratie van 50% van de MIC-waarde) samen met oxytetracycline of pirlimycine de werking van deze antibiotica (veterinair toegepast bij mastitis) enorm te verbeteren [6].
Enkele in vivo-testen in een mastitismodel met muizen lieten echter een minder goed resultaat zien: het leek er namelijk op dat de werkzame stof met het caseïne uit de melk in de uier reageerde en daardoor minder werkzaam werd. Toxiciteitstesten lieten voor het RTL-extract een lineaire dosis-responscurve zien; bij rhodomyrton was er een drempel waarboven de toxiciteit ineens sterk toenam. Opmerkelijk was ook dat het RTL-extract wel, maar de zuivere stof geen synergie met de antibiotica liet zien [6]. Er moet nog nader onderzocht worden hoe een veterinaire toepassing beter gestalte kan krijgen.

antibioticaresistentie rhodomyrtus
Foto: Earth100
VEELBELOVEND NIEUW ANTIBIOTICUM?

Bij veel wetenschappers is er interesse gewekt voor onderzoek naar dit krachtige plantaardige antibioticum. Zo werd er ook aan de UvA onderzoek gedaan naar het werkingsmechanisme van rhodomyrton [7]. Er werd ontdekt dat rhodomyrton de bacteriële celmembraan op een geheel nieuwe wijze verstoort. Het tot nu toe ontrafelde werkingsmechanisme is zeer complex en verschilt volkomen van dat van andere antibiotica die aangrijpen op de celmembraan. Daarom zou resistentievorming niet snel te verwachten zijn en is kruisresistentie niet waarschijnlijk [7]. Andere onderzoekers hebben echter een S. aureus-mutant geïsoleerd die resistent bleek te zijn tegen rhodomyrton [8].

In Thailand werden effecten onderzocht van zowel rhodomyrton als een ethanolisch RTL-extract op de hechting van pathogene mondbacteriën aan epitheelcellen uit de mond en aan gladde oppervlakken van polystyreen. Het RTL-extract werkte tegen Staphylococcus aureus ATCC 25923, Streptococcus mutans (klinisch isolaat) en Candida albicans ATCC 90028 met als respectievelijke MIC’s 31,25; 15,62 en 1000 µg/ml. Rhodomyrton was actief tegen S. aureus met een MIC van 0,78 en tegen S. mutans met een MIC van 0,39 µg/ml. Alle genoemde micro-organismen waren minder goed in staat om zich aan de onderzochte oppervlakken te hechten [9].

Ook werd het effect van zowel het RTL-extract als van rhodomyrton op negen klinische isolaten van Streptococcus pneumoniae onderzocht. Beide werkten goed tegen biofilmvorming, inkapseling en invasievermogen van deze bacterie in het longepitheel, met een MIC van 16-32 respectievelijk 0,125-1 μg/ml [10].

In Thailand is een huidserum ontwikkeld, met 1% rhodomyrton in liposomen, dat in klinische studies naar acnebestrijding een beter resultaat liet zien dan 1% clindamycine-gel [11]. De antiproliferatieve en ontstekingsremmende eigenschappen maken rhodomyrton ook een interessante kandidaat voor een mogelijk nieuw middel tegen psoriasis [12].

Naar verwachting gaan we de komende jaren nog veel horen over deze plant. Nog veel meer onderzoek is nodig om de gerezen vragen te beantwoorden. Onder meer lijkt het belangrijk om te weten te komen in welke gevallen het gehele bladextract van Rhodomyrtus tomentosa te prefereren is boven het gebruik van het geïsoleerde rhodomyrton, met het oog op resistentievorming en synergie.

AUTEURSGEGEVENS | Tedje van Asseldonk is bioloog, fytotherapiedocent, kruidenteler, lid van de redactie van dit tijdschrift en was van 1999- 2015 hoofd van het NVF-bureau. Reacties naar: asseldonk@ethobotany.nl

REFERENTIES | [1] Limsuwan S. et al. Rhodomyrtone: a new candidate as natural antibacterial drug from Rhodomyrtus tomentosa. J Phytomed. 2009;16(6-7):645-651.[2] Limsuwan, S. et al. Potential antibiotic and anti-infective effects of rhodomyrtone from Rhodomyrtus tomentosa (Aiton) Hassk. on Streptococcus pyogenes as revealed by proteomics. Phytomed. 2011;18(11):934-940. [3] Vo TS & Ngo DH. The health beneficial properties of Rhodomyrtus tomentosa as potential functional food. Biomolecules 2019;9(2):76. [4] Saising J. et al. Rhodomyrtus tomentosa (Aiton) Hassk. ethanol extract and rhodomyrtone: a potential strategy for the treatment of biofilm-forming staphylococci. J Med Microbiol. 2011;60(Pt 12):1793-1800. [5] Mordmuang A. et al. Rhodomyrtus tomentosa (Aiton) Hassk. leaf extract: An alternative approach for the treatment of staphylococcal bovine mastitis. Res Vet Sci. 2015;102:242-246. [6] Mordmuang A. et al. Evaluation of a Rhodomyrtus tomentosa ethanolic extract for its therapeutic potential on Staphylococcus aureus infections using in vitro and in vivo models of mastitis. Vet Res. 2019;50:49. [7] Saeloh D. et al. The novel antibiotic rhodomyrtone traps membrane proteins in vesicles with increased fluidity. 2018; PLOSpathogens. Via: ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5833292. Geraadpleegd: 03-02-2021. [8] Nguyen MT. et al. Inactivation of farR causes high rhodomyrtone resistance and increased pathogenicity in Staphylococcus aureus. Front Microbiol. 2019;10:1157. [9] Limsuwan S. et al. Inhibition of microbial adhesion to plastic surface and human buccal epithelial cells by Rhodomyrtus tomentosa leaf extract. Arch Oral Biol. 2014;59(12):1256-1265. [10] Mitsuwan W. et al. Rhodomyrtus tomentosa leaf extract and rhodomyrtone combat Streptococcus pneumoniae biofilm and inhibit invasiveness to human lung epithelial and enhance pneumococcal phagocytosis by macrophage. Curr Microbiol. 2020;77(11):3546-3554. [11] Wunnoo S. et al. Rhodomyrtone as a new natural antibiotic isolated from Rhodomyrtus tomentosa leaf extract: a clinical application in the management of acne vulgaris. Antibiotics 2021; 10:108. [12] Chorachoo J. et al. The small molecule rhodomyrtone suppresses TNF-α and IL-17A-induced keratinocyte inflammatory responses: A potential new therapeutic for psoriasis. PLoS ONE 2018; 13(10):e0205340.