BLOEDLINKE INTERACTIES MET FYTOTHERAPIE

Uit: Nederlands Tijdschrift voor Fytotherapie 2025 nr. 1

Interacties anticoagulantia met fytotherapie: in juli 2023 verscheen de nieuwe richtlijn De kunst van het doseren van de Federatie van Nederlandse Trombosediensten (FNT). In deze richtlijn wordt slechts eenmaal verwezen naar de mogelijke interacties tussen kruiden en anticoagulantia, namelijk met sint-janskruid. Volgens de FNT is het onmogelijk om beleidsadviezen te geven over verdere interacties, aangezien de samenstelling, effectiviteit en veiligheid van kruidenmiddelen kunnen variëren.

Het advies luidt om kort na het starten met een fytotherapeutische behandeling een INR-waarde (International Normalized Ratio) te laten bepalen. Apotheken geven deze waarde structureel door aan de regionale trombosedienst bij elke farmaceutische wijziging. Wanneer het kruidengeneesmiddel is aangeschaft bij een drogisterij of (web)winkel is dat bij lange na niet altijd het geval. Toch zijn er in de literatuur genoeg bewijzen dat kruiden niet altijd veilig gecombineerd kunnen worden met anticoagulantia [1]. Het meten van INR-waardes is alleen nog geïndiceerd bij patiënten die vitamine K-antagonisten (VKA’s) slikken zoals acenocoumarol of fenprocoumon. De streefwaarde kan liggen tussen de 2-3,5, afhankelijk van de indicatie van de patiënt.

ACHTERGROND

De trombosedienst monitort en begeleidt patiënten die VKA’s als antistollingsmiddel gebruiken. Samen met de direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s) vormen zij de hoofdgroep van de antistollingmedicatie. Deze subgroepen hebben hun effect in de stollingscascade en verminderen de omzetting van fibrinogeen in fibrine. Naast de DOAC’s en VKA’s behoren trombocytenaggregatieremmers (TAR) en heparines ook tot de groep antitrombotische medicatie.

De werking van anticoagulantia kan op twee manieren worden versterkt of verhinderd door het gebruik van fytotherapie. De eerste manier betreft farmacokinetische interacties, waarbij veranderingen in de bloedplasmaspiegels van het antistollingsmiddel optreden. Door alteraties in de de absorptie en distributie, het metabolisme en/of de eliminatie kunnen er subtherapeutische of juist toxische spiegels worden waargenomen bij reguliere doseerregimes. De tweede manier betreft farmacodynamische interferentie, waarbij een stof of preparaat zelf farmacologisch actief is.

COMBINATIE MET KRUIDEN

Uit een waarschuwing van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) blijkt dat er meer kruiden dan sint-janskruid (Hypericum perforatum) zijn die de werking van antistollingsmiddelen kunnen beïnvloeden. Het CBG waarschuwt voor het gelijktijdig gebruik van anticoagulantia met Amerikaanse ginseng (Panax quinquefolius L.), rode salie (Salvia miltiorrhiza), knoflook (Allium sativum), ginkgo (Ginkgo biloba) en kurkuma (Curcuma longa) [2].

Van curcumine, een van de bestanddelen van kurkuma, is bekend dat het in vitro een plaatjesaggregatieremmend effect heeft. Daarnaast is in vitro in verschillende mate een remmend effect waargenomen op CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 en P-gp. VKA’s worden door CYP2C9, CYP3A4 en CYP1A2 gemetaboliseerd. Remming van deze CYP-enzymen door inname van kurkuma resulteert in een versterkt effect en dus een langere bloedingstijd (een verhoogde INR-waarde). Verder zijn alle DOAC’s een substraat voor P-gp en zou een kurkuma-geïnduceerde remming hiervan in theorie leiden tot een verhoging van de VKA-bloedplasmaspiegel en dus een verhoogd bloedingsrisico. Tenslotte worden de DOAC’s apixaban en rivaroxaban gemetaboliseerd door CYP3A4 en leidt het remmen hiervan tot hogere spiegels. De klinische relevantie van deze farmacokinetische interacties is echter twijfelachtig, aangezien de onderzoeken uitgevoerd is met doseringen kurkuma boven de geadviseerde doseeradviezen [3-5].

Bij rode salie (Salvia miltiorrhiza) lijkt er wel sprake te zijn van een verhoogd bloedingsrisico. In dieronderzoeken laat het een plaatjesaggregatieremmend effect en verlaagde fibrinogeenspiegels zien. Er zijn verschillende casereports waarin het gelijktijdig gebruik van warfarine (een middel dat in Nederland nauwelijks wordt voorgeschreven, maar dat behoort tot de VKA’s) en rode salie wordt beschreven. Bij deze patiënten werd een verhoogde INR-waarde vastgesteld, wat leidde tot bloedingen [8].

Gebruik van knoflook (Allium sativum) kan de werking van warfarine versterken. Allicine, een van de bestanddelen in knoflook, lijkt hier de belangrijkste rol in te spelen. Allicine heeft invloed op de vorming en remming van verschillende mediatoren die betrokken zijn bij plaatjesaggregatie en de bloedstolling. Daarbij toont knoflook in onderzoek aan dat (verse) knoflookextracten en -preparaten een inhiberend effect hebben op onder andere CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 en een zeer zwak inhiberend effect op P-gp. Bij twee patiënten die simultaan warfarine en knoflook gebruikten, werd een verhoging van INR-waarden waargenomen. Daarnaast zijn er bij drie patiënten spontane bloedingen opgetreden na inname van knoflookpreparaten. Andere onderzoeken laten echter geen significante verhoging van de INR-waarde en het aantal bloedingen zien. Het klinisch effect op de plaatjesaggregatie is minder goed onderbouwd [3,6].

Voor ginko (Ginko biloba) zijn in vitro in verschillende mate remmende effecten waargenomen op CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 en P-gp. Deze effecten zijn echter alleen in vivo bevestigd voor P-gp. Aangezien DOAC’s een substraat zijn voor P-gp en sommige ook voor CYP3A4, kan gelijktijdig gebruik ervan met ginkgo leiden tot hogere bloedplasmaspiegels en daarmee mogelijk het risico op bloedingen verhogen.

Farmacodynamisch hebben ginkgoliden, een van de bestanddelen van ginkgo, in vitro een plaatjesaggregratieremmend effect aangetoond. In een tiental casereports zijn (ernstige) bloedingen tijdens het gebruik van ginkgo beschreven. Resultaten van verschillende meta-analyses laten echter geen verhoogd bloedingsrisico zien ten opzichte van placebo [3,7].

CONCLUSIE

Er is voldoende bewijs dat kruiden een potentieel effect kunnen hebben op verschillende antistollingsbehandelingen. Het is dan ook aan te bevelen om het effect en de bijwerkingen van anticoagulantia extra te monitoren wanneer een patiënt gelijktijdig kruiden gebruikt. Hoewel de trombosedienst alleen proactief actie onderneemt bij gelijktijdig gebruik met sint-janskruid, kan het ook nodig zijn om de medicatie aan te passen bij andere kruiden. Zowel de voorschrijver als de apotheker kunnen een rol spelen bij het informeren en controleren van de patiënt. Hiervoor dienen de huisarts- en apotheekinformatiesystemen wel geschikt gemaakt te worden.

AUTEURSGEGEVENS | M.C. (Marie Chantal) Zwaan is apotheker en werkzaam bij het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG).

REFERENTIES |  [1] Federatie van Nederlandse Trombosediensten. De kunst van het doseren; 2023.  Geraadpleegd: 24-11-2023. [2] College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Kruiden. Geraadpleegd: 24-11-2023. [3] Abebe W. Review of herbal medications with the potential to cause bleeding: dental implications, and risk prediction and prevention avenues. EPMA J. 2019 Mar; 10(1): 51–64. [4] EMA. Final assessment report on Curcuma longa L., rhizoma – Revision 1; 2019. EMA/HMPC/749518/2016. [5] KNMP. Kennisbank – Informatorium Medicamentorum. Antitrombotica; 2023. Geraadpleegd: 24-11-2023. [6] EMA. Final assessment report on Allium sativum L.; 2020. EMA/HMPC/7686/2013. [7] EMA. Final assessment report on Ginkgo biloba L., folium; 2015. EMA/HMPC/321095/2012. [8] EMA. Final assessment report on Salvia miltiorrhiza Bunge, radix et rhizoma; 2022. EMA/HMPC/509932/2019. [9] Verheugd F. Nieuwe antitrombotica bij atriumfibrilleren, Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:a2572